★ http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7608/full/nature18283.html
A complement–microglial axis drives synapse loss during virus-induced memory impairment
Michael J. Vasek,....................
Nature 534, 538–543 (23 June 2016) doi:10.1038/nature18283 Received 10 August 2015 Accepted 25 April 2016 Published online 22 June 2016
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Over 50% of patients who survive neuroinvasive infection with West Nile virus (WNV) exhibit chronic cognitive sequelae1, 2. Although thousands of cases of WNV-mediated memory dysfunction accrue annually3, the mechanisms responsible for these impairments are unknown. The classical complement cascade, a key component of innate immune pathogen defence, mediates synaptic pruning by microglia during early postnatal development4, 5. Here we show that viral infection of adult hippocampal neurons induces complement-mediated elimination of presynaptic terminals in a murine WNV neuroinvasive disease model. Inoculation of WNV-NS5-E218A, a WNV with a mutant NS5(E218A) protein6, 7 leads to survival rates and cognitive dysfunction that mirror human WNV neuroinvasive disease. WNV-NS5-E218A-recovered mice (recovery defined as survival after acute infection) display impaired spatial learning and persistence of phagocytic microglia without loss of hippocampal neurons or volume. Hippocampi from WNV-NS5-E218A-recovered mice with poor spatial learning show increased expression of genes that drive synaptic remodelling by microglia via complement. C1QA was upregulated and localized to microglia, infected neurons and presynaptic terminals during WNV neuroinvasive disease. Murine and human WNV neuroinvasive disease post-mortem samples exhibit loss of hippocampal CA3 presynaptic terminals, and murine studies revealed microglial engulfment of presynaptic terminals during acute infection and after recovery. Mice with fewer microglia (Il34−/− mice with a deficiency in IL-34 production) or deficiency in complement C3 or C3a receptor were protected from WNV-induced synaptic terminal loss. Our study provides a new murine model of WNV-induced spatial memory impairment, and identifies a potential mechanism underlying neurocognitive impairment in patients recovering from WNV neuroinvasive disease.
Subject terms: Hippocampus
Viral host response
Molecular neuroscience
Neuroimmunology
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神経免疫学： ウエストナイルウイルスに関連した認知障害ブックマーク
Nature 534, 7608
2016年6月23日
ウエストナイルウイルス（WNV）性疾患の患者の大半が、記憶障害など、認知機能に関わる兆候や症状を経験しているが、このような障害を引き起こす原因機構はほとんど分かっていない。R Kleinたちは今回、WNV感染後に海馬で補体を介したシナプスの刈り込み（剪定）が亢進していることを明らかにした。この刈り込みにはミクログリアが必要で、同じ機構で起こる発生時のシナプス刈り込みによく似ていた。補体かミクログリアが欠失している動物では、感染しても、WNVの誘発する記憶障害が起こらなかった。
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● 上記のウエストナイルウイルスに関連した認知障害は正に、ウイルス感染が
認知症を起こす典型的な例と言えましょう。
● つまり、何もウエストナイルウイルスだけが起こすわけではないのですから、
どこにでもいる神経が好きなウイルスなら、認知症を起こす傍証と言えましょう。
● わからないときは、感染を疑え。ウイルス感染は、薬があまりないだけに、
深刻なのです。なにせ風邪のウイルスもろくに対処できないのです。
● 貴方の身の回りの認知症患者さんも、感染とみて、免疫を増強させる工夫をしては
いかがでしょう？
● 史上最強の免疫活性乳酸菌は、ORT-乳酸菌。
● ウイルスの排泄には、コリアンダー（シラントロ）。
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A complement–microglial axis drives synapse loss during virus-induced memory impairment
Michael J. Vasek,....................
Nature 534, 538–543 (23 June 2016) doi:10.1038/nature18283 Received 10 August 2015 Accepted 25 April 2016 Published online 22 June 2016
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Over 50% of patients who survive neuroinvasive infection with West Nile virus (WNV) exhibit chronic cognitive sequelae1, 2. Although thousands of cases of WNV-mediated memory dysfunction accrue annually3, the mechanisms responsible for these impairments are unknown. The classical complement cascade, a key component of innate immune pathogen defence, mediates synaptic pruning by microglia during early postnatal development4, 5. Here we show that viral infection of adult hippocampal neurons induces complement-mediated elimination of presynaptic terminals in a murine WNV neuroinvasive disease model. Inoculation of WNV-NS5-E218A, a WNV with a mutant NS5(E218A) protein6, 7 leads to survival rates and cognitive dysfunction that mirror human WNV neuroinvasive disease. WNV-NS5-E218A-recovered mice (recovery defined as survival after acute infection) display impaired spatial learning and persistence of phagocytic microglia without loss of hippocampal neurons or volume. Hippocampi from WNV-NS5-E218A-recovered mice with poor spatial learning show increased expression of genes that drive synaptic remodelling by microglia via complement. C1QA was upregulated and localized to microglia, infected neurons and presynaptic terminals during WNV neuroinvasive disease. Murine and human WNV neuroinvasive disease post-mortem samples exhibit loss of hippocampal CA3 presynaptic terminals, and murine studies revealed microglial engulfment of presynaptic terminals during acute infection and after recovery. Mice with fewer microglia (Il34−/− mice with a deficiency in IL-34 production) or deficiency in complement C3 or C3a receptor were protected from WNV-induced synaptic terminal loss. Our study provides a new murine model of WNV-induced spatial memory impairment, and identifies a potential mechanism underlying neurocognitive impairment in patients recovering from WNV neuroinvasive disease.
Subject terms: Hippocampus
Viral host response
Molecular neuroscience
Neuroimmunology
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神経免疫学： ウエストナイルウイルスに関連した認知障害ブックマーク
Nature 534, 7608
2016年6月23日
ウエストナイルウイルス（WNV）性疾患の患者の大半が、記憶障害など、認知機能に関わる兆候や症状を経験しているが、このような障害を引き起こす原因機構はほとんど分かっていない。R Kleinたちは今回、WNV感染後に海馬で補体を介したシナプスの刈り込み（剪定）が亢進していることを明らかにした。この刈り込みにはミクログリアが必要で、同じ機構で起こる発生時のシナプス刈り込みによく似ていた。補体かミクログリアが欠失している動物では、感染しても、WNVの誘発する記憶障害が起こらなかった。
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● 上記のウエストナイルウイルスに関連した認知障害は正に、ウイルス感染が
認知症を起こす典型的な例と言えましょう。
● つまり、何もウエストナイルウイルスだけが起こすわけではないのですから、
どこにでもいる神経が好きなウイルスなら、認知症を起こす傍証と言えましょう。
● わからないときは、感染を疑え。ウイルス感染は、薬があまりないだけに、
深刻なのです。なにせ風邪のウイルスもろくに対処できないのです。
● 貴方の身の回りの認知症患者さんも、感染とみて、免疫を増強させる工夫をしては
いかがでしょう？
● 史上最強の免疫活性乳酸菌は、ORT-乳酸菌。
● ウイルスの排泄には、コリアンダー（シラントロ）。
